作者；佟仲生，阎昭，巴一，李淑芬，史业辉，何丽宏，汪旭，王忱，郝春芳
［摘要］ 目的 评价重组人血管内皮抑素的人体安全性和药代动力学特征。方法 将27例健康受试者分成4个剂量组，分别为30 mg/m2(3例)、60 mg/m2（8例）、120 mg/m2（8例）、180 mg/m2（8例），均单次静脉输注重组人血管内皮抑素；16例恶性肿瘤患者，分3个剂量组，分别为10 mg/m2(10例)、20 mg/m2（3例）、30 mg/m2（3例），每组连续静脉输注重组人血管内皮抑素28天；27例健康受试者及10例恶性肿瘤患者（10 mg/m2）采用美国Quantikine免疫分析药盒测定血清重组人血管内皮抑素浓度，进行药代动力学研究。结果 全组未见明显的剂量限制性毒性，少数出现一定的心脏毒性，如窦性心动过速、心肌缺血、室性期前收缩、窦性心律不齐。其他不良反应有皮疹、腹泻、发热、疲劳。可评价患者16例中，MR 1例、SD 14例、PD 1例。单次给药组Cmax和AUC随给药剂量提高呈线性增加，Vd和Cl也随剂量相应提高；多次给药组药物谷浓度在连续给药1周左右达到稳态水平，连用28天，在体内的维持浓度较低且不会产生明显蓄积。结论 初步观察治疗肿瘤有一定疗效，推荐Ⅱ期临床试验的剂量为每次10 mg/m2，每日1次，连续给药28天，以进一步考察本药对肿瘤患者的疗效和安全性。
［关键词］ 重组人血管内皮抑素;Ⅰ期临床研究;剂量限制性毒性;药动学
重组人血管内皮抑素(rh-Endostatin)于1997年初从小鼠血管内皮细胞瘤的细胞(EOMA)培养液中分离得到，是一种小鼠胶原蛋白十八(collagen ⅩⅧ)C末端183个氨基酸20 kD的蛋白质片断，具有抗血管生成（anti-angiogenesis）抑制肿瘤生长的作用。本试验的重组人血管内皮抑素采用大肠杆菌表达制备获得，分子量为20 kDa，共由184个氨基酸、552个核苷酸组成，有2对二硫键，无糖基化位点，不加任何修饰，与天然人源的内皮抑素氨基酸序列相同，属于抗血管生成疗法中的肿瘤血管形成抑制剂类型。现对本品的临床Ⅰ期研究结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择
1.1.1 健康受试者 入选标准：年龄18～45岁，50 kg以上标准体重。无心、肝、肾及血液系统疾病史，试验前临床体检、血常规、肝肾功能、心电图检查均为正常并签署知情同意书。排除标准：体检及各项检查超过正常范围者；年龄未满18周岁或超过45周岁者，妊娠和哺乳期妇女；近4周内参与其他临床试验者；长期服药、吸烟、饮酒者；有药物过敏者。
1.1.2 肿瘤患者 入选标准：有明确病理或组织学依据诊为恶性肿瘤、因各种原因难以实施其他更有效治疗者；18~65岁，男女性别不限；ECOG体力状况：0～1分；预期生存期超过3个月；血常规、肝肾功能基本正常，心电图检查均为正常，距上次化疗至少4周。排除标准：妊娠和哺乳期妇女;血液系统疾病；严重脑疾病，原发或转移性脑瘤；4周内参加过其他临床试验者；有药物过敏史者；试验中采用其他抗肿瘤药物治疗者。
1.2 试验方法
1.2.1 药物来源 重组人血管内皮抑素注射液由江苏吴中实业股份有限公司苏州中凯生物制药厂提供(生产批号： 20050901)，水针剂，15 mg/（15 ml·支），2 ℃~8 ℃冰箱避光保存。
1.2.2 给药方法 （1）取出本品，注入250 ml生理盐水中静脉滴注，匀速滴注时间2 h。（1）单次给药：按照临床前试验数据和临床剂量递增原则，设计4个剂量组，分别为30 mg/m2、60 mg/m2、120 mg/m2、180 mg/m2，最小剂量组为3例，其余3组各8例。(2)连续给药：选择恶性肿瘤患者，设计3个剂量组，分别为10 mg/m2(10例)、20 mg/m2（3例）、30 mg/m2（3例），每组连续给药28天，给药结束后继续观察1周。（3）终止剂量升级的标准：如某组中出现1例剂量限制性毒性（DLT），还需在同一剂量组增加3例，在增加的病例中如未发现DLT，可升至下一个剂量组，如再出现1例以上DLT即终止试验。在给予试验设计的最大剂量仍未出现Ⅲ度及以上毒性反应，研究者认为该剂量范围已经可以满足有效性研究的需要，此时也可终止试验［1］。（4）伴随用药：试验中如出现Ⅲ度以上不良反应，应给予积极的抢救及治疗。试验中可使用必要的药物治疗感染、出血及其他伴随疾病，但应记录在案。一般不宜预防性使用抗过敏及对出、凝血功能及心功能有明显影响的药物［2］。
1.3 观察指标 单次给药组受试者给药前、后测定心率、呼吸、血压、脉搏、体温，给药后每2 h测定1次血压、心率至24 h，并随时记录与用药有关的不良反应，治疗前、治疗后第3、7天测定血常规、凝血、二聚体检查、肝肾功能、尿常规、心电图。
多次给药组肿瘤患者给药前、后，每天测定心率、呼吸、血压、脉搏、体温，并进行心电监护至停药后2 h，若给药过程中出现心脏的不良反应，行心电监护及对症处理，给药前3天内、给药后3天、10天、17天、24天、31天测定血常规、凝血、二聚体检查、肝肾功能、尿常规、心电图检查。
1.4 不良反应及疗效评价标准 不良反应按照美国国立癌症研究所（NCI）制定的通用毒性评价标准（CTC）分为0~4级。疗效根据2000年NCI提出的实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行［3］。
1.5 重组人血管内皮抑素药代动力学检测 采血时间［4］：在单次给药组的60 mg/m2、120 mg/m