CPU 86017及其旋光异构体静脉注射对大鼠血压的影响及对心肌缺血/再灌注引起的心律失常的保护作用

【摘要】  目的  观察CPU 86017及其旋光异构体对血压及心肌缺血再灌注引起的心律失常的保护作用。  方法  静脉注射CPU 86017及其旋光异构体(3mg/kg)后， 观察30min内收缩压及舒张压的变化；然后结扎冠状动脉10min，再灌注10min，观察对缺血再灌注后心律失常的保护作用。 结果  CPU 86017及其旋光异构体CPU RR，CPU SR对缺血再灌注后心律失常有保护作用，其中CPU SR的作用较CPU 86017好。而对血压的影响，以CPU86017为最好，其次为CPU RR及CPU SR，CPU SS及CPU RS 降压效果不明显。结论  CPU SR有可能成为较CPU 86017好的抗心律失常药。

    【关键词】  CPU 86017(四氢小檗碱衍生物)  旋光异构体  抗心律失常

    Influence of CPU 86017 and its optical isomers on blood pressure and arrhythmias induced by ischemia/reperfusion by intravenous administration in rats

    【Abstract】  Objective  To study the effects of CPU 86017 and its optical isomers on blood pressure and arrhythmias induced by ischemia/reperfusion by intravenous administration in rats.Methods  The agents of CPU 86017， CPU SR， CPU RS， CPU SS and CPU RR (3mg/kg) were given to rats by intravenous and continued for 30 min， and then ligated/reperfusion for 10 min respectively.Results  The potency of the anti-arrhythmia effect was as following: CPU SR>CPU 86017>CPU RR.  The potentcy of the depression of blood pressure was CPU 86017> CPU RR> CPU SR.Conclusion  CPU SR may become a superior anti-arrhythmia agent.

    【Key words】  CPU 86017  optical isomers  arrhythmias

    心律失常是一种临床表现，心脏有无器质性病变均可发生，可分为良性及恶性两大类［1］。室性快速心律失常，如室性心动过速，可演变为心室纤维性颤动(VF)而致死。对氯苄基四氢小檗碱（CPU 86017）是一个多离子通道阻断剂［2～4］，它能阻断多种离子通道，阻断钠通道发挥膜稳定作用；阻滞钙通道，减少外钙内流，使胞内钙浓度下降；可以抑制α及β受体等，还具有抗氧化应激作用，对脂质膜有一定保护作用。但是，由于其毒性较大（尤其是肾毒性），吸收较差，作用时间较短，而影响了其临床应用。为了更好地研究此药，我们分离提纯了四种旋光异构体（图1），并对其降压以及抗心律失常活性进行了比较。

 
   图1  CPU 86017及其旋光异构体CPU SS， CPU RS， CPU SR及CPU RR的化学结构式。其中CPU SS为7S，13a S； CPU RS为7R，13a S； CPU SR为7S，13a R； CPU RR为7R，13aR

    1  材料与方法

    SD大鼠(220±20g)由南京医科大学动物中心提供，CPU 86017及其四种旋光异构体CPU SS，CPU RS，CPU SR，CPU RR由中国药科大学药化教研室提供。

    将大鼠随机分为6组，分别为对照，CPU 86017，CPU RR，CPU RS，CPU SS及CPU SR组。大鼠用20%乌拉坦麻醉后仰位固定，分离颈总动脉，用MPS-2000M多道生物信号分析系统（上海第二军医大学）记录血压和心电图；分离股静脉，静脉注射受试药物及对照溶媒，连续记录30min。在连接呼吸机的情况下开胸，结扎左冠状动脉，持续10min，然后进行再灌注，持续10min。对各组动物缺血再灌注过程中心律失常进行打分（0～7分）。

    所有数据均用x±s表示，组间t检验检测显著性，P<0.05为差异具有显著性。

    2  结果

    2.1  对大鼠血压的降低作用  从给药后到第5min内，血压低于给药前，CPU 86017 及CPU RR， CPU SR降压效果比较明显，其他两种旋光异构体降压效果不明显（如图2）。这五种药物的药效的EMAX大多数都在给药后1～2min内出现。在5min内，降低大鼠血压作用的大小为：CPU86017>CPU RR>CPU SR>CPU RS>CPU SS。 统计结果显示：CPU SS及CPU RS降低大鼠血压的作用与CPU86017相比有显著差异。

   图2  CPU 86017及其旋光异构体静脉注射(3mg/kg)对大鼠血压（收缩压及舒张压）的影响(n=6～8)，*P＜0.05，**P＜0.01 vs. CPU 86017;#P＜0.05，##P＜0.01 vs. Control