。还有报道证明p66shc显性干扰突变的稳定表达也可增加FKHRL1的活性。为证明氧化还原依赖的叉头蛋白的失活能被p66shc调节，细胞被用外源性H2O2处理，野生型成纤维细胞在H2O2 处理以后，FKHRL1的磷酸化快速和有
统计学意义的增加，而p66shc-/-细胞在氧化应激处理后FKHRL1的磷酸化无明显改变，在不表达p66shc的细胞，同时p66shc-/-细胞在接受其他应激 (如紫外线) 刺激以后，FKHRL1的磷酸化也无明显改变。在表达突变的p66shc 的PC12细胞也观察到类似的FKHRL1的调节模式。在p66shc-/-成纤维细胞中仅表达野生型p66shc-/-就能恢复氧化应激诱发的FKHRL1磷酸化，这表明氧化应激修饰的插头蛋白磷酸化需要p66shc的参与。在线虫，DAF-16之所以能调节氧化应激，部分是由于它直接或间接反式激活（transactivation）许多抗氧化酶和一些应激基因相关产物。为探讨在哺乳类细胞增加FKHRL1的转录活性是否可提高抗氧化清除和对氧化应激的抵抗能力，Nemoto等分析了FKHRL1修饰的过氧化氢酶启动子的反式激活，他们识别了大量从人的过氧化氢酶启动子的-2339和-1667部位开始的FKHRL1的共有结合序列。野生型的FKHRL1可反式激活含有3kb的过氧化氢酶启动子片断的报告子构件，但不能反式激活缺少共有结合部位的较短的1.6kb片断的报告子构件。3kb的过氧化氢酶启动子片断的转录活性在大小上类似于含有前后排列的FKHRL1结合部位的合成报告子的转录活性。像期望的那样，当用有活性结构域丢失突变的FKHRL1转染细胞时，无论全长的过氧化氢酶启动子还是合成的叉头蛋白启动子的转录活性都不增加。此外，仅超表达野生型FKHRL1的PC12细胞表现出过氧化氢清除能力的提高并在过氧化氢处理后提高生存能力。
叉头蛋白转录因子DAF-16是胰岛素/胰岛素样生长因子信号传导通路的下游效应器，在蠕虫、果蝇和小鼠胰岛素/胰岛素样生长因子信号传导通路能使DAF-16失活。最近的研究结果表明［8］，DAF-16在果蝇成体脂肪体中超表达能延长其寿命和降低生育频率，果蝇的脂肪体相当于哺乳类的肝和脂肪
组织，而降低胰岛素/胰岛素样生长因子信号传导通路的活性，同样能延长蠕虫、果蝇和小鼠的寿命。
总之，这些研究表明叉头蛋白、p66shc和细胞内ROS之间存在重要的机能联系，其中叉头蛋白在线虫、果蝇和小鼠可调节寿命的长短，而ROS在所有种属的老化上起重要作用［9，10］。
【参考文献】
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