银屑病的分子遗传学进展

其研究人员用102个双亲子女三连对法用8个微卫星标记在患者的染色体6p21区寻找连锁不平衡基因，发现有两个等位基因D6S273和HLA-C同时在传递中与银屑病发生连锁不平衡。他们推断在HLA-C的1-2cM区域的一个或多个基因与35%的家族聚集性银屑病有关[14]。David认为银屑病发病受男性性别的影响。他用位于17q、4q、6q上的11个多态性微卫星标记进行基因分型发现有受累父亲的先证者多于受累母亲的先证者，同时发现6p上的D6S291与银屑病紧密相关，Lod score为4.63。未找到与17q,4q连锁的证据[15]。

　　有文献报道HLA-Cw6与青少年银屑病发病有密切关系，但不清楚是其本身还是与其有紧密连锁的其它基因在起作用。TNF-α是银屑病一个重要致病性中介因子，其基因位于HLA-B和DR之间。Hohler等人对TNF-α启动子基因多态性与银屑病的联系作了研究。38%少年发病的高加索人该启动子的-238位点有一变异（P＜0.0001）正常人中只有2%。其纯合子频率显著升高 ，说明TNF-238启动子多态性与银屑病的发病有密切关系，它与HLA-B57有着强的连锁不平衡，与Cw6的连锁较弱，由此作用认为启动子变异是与少年发病相关的单倍型Cw6-B57-TNF238和2-DR7的一部分，它本身或与其有连锁不平衡的基因致银屑病发生[16]。Arias的研究支持上述观点，在Ⅰ型银屑病中TNF-238多态性分布，即TNF-（G，A）基因型存在显著差异，TNF-G纯合子频率下降，TNF-（G，A）杂合子频率升高，推断纯合子与银屑病的低风险率有关，杂合子与Ⅰ型银屑病的高风险率有关[17]。

　　对银屑病易感基因的寻找结果各研究小组并不十分一致。Nair在12.5cM范围内对银屑病患者进行全基因组扫描，证实了与HLA的连锁，还发现了两个与银屑病连锁的新区域：染色体16q和20p上距短臂分别为60～83.1cM和7.5～25cM的区域。前者与最近发现的Crohn病的易感基因重叠，而银屑病中伴此病的机率较对照组高，说明此区域可能存在着能影响这两种疾病的免疫调节位点[18]。

　　尽管已发现了很多与银屑病有关的等位基因位点，但将它们作为致病遗传因子仍很困难。Tamiya等对人类MHCⅠ区进行大规模基因组测序时找到了262个在HLA-B1、C1、E附近的微卫星标记，这将对HLA-Ⅰ进一步的连锁分析，精确定位相关基因非常有用[19]。

　　四、展望

　　银屑病是一种多基因遗传病已被证实，数以万计的微卫星标记的发现及分类系统化，使其在人类进化研究、个体识别、基因定位、作图等方面在巨大的应用价值；基因分型也已由传统的同位素标记向快速精确半自动荧光标记——377荧光自动检测系统过度。这种技术为进一步寻找银屑病致病候选基因提供了很大帮助，通过各种遗传学分析方法人们还可能将已发现的候选基因区域再缩小。克隆银屑病致病相关基因将有助于治疗，而要克隆它必须将其精确定位于染色体的某一小区域，利用候选基因法对其分离并进行结构，表达谱分析以了解该基因的生物学功能，所以银屑病基因搜寻与定位应是其研究工作的重点。

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